Una terapia triple cáncer de páncreas diseñada por el equipo de Mariano Barbacid en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) consiguió que los tumores pancreáticos desaparecieran por completo en modelos de ratón y se mantuvieran sin señales de reaparición o resistencia durante el seguimiento descrito. El trabajo fue publicado en PNAS, con Carmen Guerra como co-autora principal y Vasiliki Liaki y Sara Barrambana como primeras autoras.
El estudio se plantea como respuesta a una barrera frecuente en los enfoques dirigidos contra dianas moleculares como KRAS; el beneficio inicial puede ser limitado porque el tumor encuentra mecanismos de adaptación y termina volviéndose resistente. Frente a esa dinámica, el CNIO propone una intervención simultánea sobre varios puntos de la ruta biológica asociada a KRAS, en lugar de una inhibición localizada en un único sitio.
En PNAS, los investigadores sostienen que “estos estudios abren una vía para diseñar nuevas terapias combinadas que puedan mejorar la supervivencia de los pacientes con adenocarcinoma ductal de páncreas [el cáncer de páncreas más común]”, y señalan que “estos resultados marcan el rumbo para desarrollar nuevos ensayos clínicos”, aunque sin presentarlo como un paso inmediato.
El cáncer de páncreas mantiene una alta carga clínica y un margen terapéutico estrecho
Esta investigación ubica el cáncer de páncreas como una de las neoplasias de mayor agresividad, en parte por la frecuencia con la que se detecta en etapas avanzadas y por la limitada disponibilidad de alternativas efectivas. En España, la cifra citada es de más de 10.300 diagnósticos anuales, lo que ilustra la magnitud del problema en términos de incidencia.
En ese mismo contexto, se resalta que la supervivencia a cinco años posterior al diagnóstico se sitúa por debajo del 10%, un indicador consistente con el desafío que representa el adenocarcinoma ductal de páncreas (PDAC) para la clínica y la investigación traslacional.
El documento también recuerda el carácter tardío de la innovación terapéutica en este campo: los primeros fármacos dirigidos a dianas moleculares en cáncer de páncreas se aprobaron en 2021, después de “medio siglo sin mejoras respecto a la quimioterapia convencional”. En ese grupo, la diana central es KRAS, descrito como mutado en el 90% de las personas con la enfermedad.
¿Cómo busca la estrategia del CNIO bloquear KRAS en tres niveles para impedir resistencias?
El planteamiento presentado por el CNIO propone dificultar el escape tumoral mediante un bloqueo distribuido en tres puntos de la misma vía. El material utiliza una comparación para ilustrarlo: “es más difícil que una viga se parta si se la fija al techo por tres sitios, en lugar de solo en un punto”. En términos biológicos, el objetivo es reducir la probabilidad de que el tumor encuentre rutas alternativas que restauren la señalización.
En la fase experimental, el equipo reporta que la eliminación genética de tres componentes de la ruta vinculada a KRAS llevó a la desaparición sostenida de tumores en ratones. En el resumen del artículo se especifica que la intervención se dirigió a tres nodos con funciones distintas dentro de la señalización: una ruta downstream (RAF1), una ruta upstream (EGFR) y una ruta orthogonal (STAT3).
Para trasladar ese modelo conceptual a una combinación farmacológica, la investigación empleó tres herramientas: un inhibidor de KRAS disponible para investigación experimental, un medicamento aprobado para ciertos adenocarcinomas de pulmón y un degradador de proteínas. La triple combinación referida en el texto incluye daraxonrasib, afatinib y SD36.
Los resultados preclínicos con daraxonrasib, afatinib y SD36 reportan regresión sostenida sin toxicidad significativa
El esquema terapéutico fue aplicado en tres modelos de ratón con adenocarcinoma ductal de páncreas. Según el material, el tratamiento se asoció con “una regresión significativa y duradera de estos tumores experimentales sin provocar toxicidades significativas”.
En la publicación, los autores enfatizan que “este estudio describe una terapia triple combinada (…) que induce la regresión robusta de modelos experimentales de adenocarcinoma ductal de páncreas, y evita la aparición de resistencias. Esta triple combinación es bien tolerada en ratones”. El reporte sostiene además un elemento temporal concreto: se observó “regresión completa” de tumores ortotópicos de PDAC sin evidencia de resistencia durante “más de 200 días tras el tratamiento”.
El propio equipo descarta ensayos clínicos inmediatos y plantea un proceso de optimización
Pese al desempeño descrito en modelos animales, el material incorpora una advertencia explícita de Mariano Barbacid sobre la traslación directa a humanos. “Aún no estamos en condiciones de llevar a cabo ensayos clínicos con la triple terapia”, afirma el investigador.
En esa misma línea, el texto cita otra precisión: “El camino para optimizar la terapia de triple combinación descrita aquí para su uso en un escenario clínico no será fácil”. Aun así, el artículo mantiene una proyección condicionada: “A pesar de las limitaciones actuales, estos resultados podrían abrir la puerta a nuevas opciones terapéuticas para mejorar el resultado clínico de los pacientes con adenocarcinoma ductal de páncreas en un futuro no muy lejano”.
La publicación sostiene, por tanto, un balance claro: resultados preclínicos con señal de eficacia y tolerancia en ratones, junto con el reconocimiento explícito de que aún existen limitaciones antes de un escenario clínico.
Financiación y respaldo institucional de la investigación
Según la información proporcionada, el estudio recibió financiación de la Fundación CRIS Contra el Cáncer, el Consejo Europeo de Investigación (ERC), la Agencia Estatal de Investigación en cofinanciación con el Fondo de Desarrollo Regional Europeo, fondos Next Generation de la Unión Europea, el Centro de Investigación Biomédica en Red (CIBERONC) y el Instituto de Salud Carlos III.
La publicación en PNAS sitúa el avance en un eje concreto del cáncer de páncreas: el intento de neutralizar la aparición de resistencias asociadas a terapias dirigidas contra KRAS. El alcance se mantiene delimitado al ámbito experimental y a la necesidad de optimización previa a una eventual evaluación clínica.
